Outlast 2 xoay quanh nhật vật chính là Blake Langermann cùng vợ mình là Lynn Langermann đi trực thăng đến vùng hoang mạc Arizona để làm phóng sự về điều tra cái chêt của một cô gái vô danh tên Jane được tìm thấy gần khu vực này.
*** Xem thêm: download Outlast 2 Việt hóa
Trên trực thăng, Blake tỉnh dậy sau một cơn ác mộng quay trở về ngôi trường xưa và gọi lớn tên Jessica ( Jessica là cô bạn học chung thời học sinh của cả 2 vợ chồng Blake, và cô cũng tự kết liễu đời mình như vụ án này, thế nhưng sự thật thì không đơn giản như vậy). Diễn biến tiếp theo là có một thứ ánh sáng cùng sóng điện từ cực mạnh bông nhiên lóe lên bao trùm cả trực thăng. Thứ ánh sáng này khiến máy móc hư hỏng, và cả chiếc trực thăng rơi xuống đất. Blake lạc mất Lynn từ đây.
Blake tỉnh dậy khi đang ở một ngọn núi, gần đó là xác máy bay, Blake tìm thấy anh phi công xấu số bị lột da đến chết và cột vào một cái cây gần đó. Sau khi tiến sau vào một ngôi làng gần đó mang tên Temple Gate, Blake phát hiện ra một nhóm người đã bắt cóc vợ anh và lột da phi công là dân làng tại đây. Đứng đầu là tên cha xứ độc địa Sullivan Knoth và nữ sát nhân Marta, cả nhóm người ma rợ này sống cô lập tại một khu vực hẻo lánh của Arizona, khi mọi hoạt động sống thường ngày đều tuân theo những điều lệ thần thánh và khắt khe trong cuốn sách Phúc Âm được viết bởi Knoth.
Dưới sự lãnh đạo của Knoth, dân làng tin rằng mọi đứa trẻ sinh ra tại đây đều có thể mang trong mình sức mạnh của quỷ Satan và sẽ mang thế giới tới chỗ tận diệt, vì thế chúng giết hết trẻ em để đề phòng chuyện này. Tuy nhiên việc sát hại những đứa trẻ là việc vô cùng khủng khiếp và nó ảnh hưởng tới tâm chí của một số người dân trong làng. Những người này bị ám ảnh và tách riêng ra khỏi cộng đồng, họ sống dưới hầm mỏ với cái tên gọi Heretics, lãnh đạo bởi 1 người phụ nữ tên Val. Heretics bao gồm chủ yếu là những người dân bị mắc bệnh và tin rằng họ phải giúp cho những đứa bé (quỷ Satan) ra đời mà không bị giết.
Sau khi thoát khỏi sự truy đuổi của dân làng, Blake tìm thấy Lynn vừa trốn thoát khỏi cha xứ Knoth. Lynn bất ngờ nói với Blake rằng mình đang mang thai (trong khi Blake hoàn toàn bất ngờ về chuyện này). Cả 2 sau đó tiếp tục bị chia cắt khi nhóm Heretics tới bắt mất Lynn (Val liếm mặt Blake). Sau khi tỉnh dậy, Blake gặp một ông già trên Ethan và được ông này dẫn về nhà cho trú ẩn, ông ta cũng tự nhận mình là cha của cô gái Jane Doe. Không lâu sau đó, Ethan bị mụ già Marta giết chết vì không chịu khai ra chỗ giấu Blake.
Trong suốt cuộc hành trình, Blake liên tục bị ảnh hưởng bởi một số ánh sáng chói lòa và dần rơi vào những trạng thái áo giác. Những ảo giác này xoay quanh khu trường Công giáo, nơi Blake, Lynn và Jessica cùng học và vui chơi trước đây. Jessica yêu Blake nhưng Blake lại yêu Lynn (Lynn và Jessica là bạn thân). Một hôm, Jessica đang cùng Blake ở lại trường muộn để tâm sự và cả 2 đều định về nhà Blake chơi thì bị cha Loutermilch bắt gặp. Loutermilch đuổi Blake về và giữ lại Jessica ở lại (Đoạn này Jessica cầu xin Blake ở lại cùng mình). Nhưng Blake vẫn bỏ về nhà. Khi đang rời khỏi trường học, Blake đã nghe thấy tiếng la thất thanh của Jessica và quyết định quay trở lại để xem xét tình của của cô. Nhưng khi quay lại thì Blake phát hiện Jessica bị ngã từ cầu thang xuống, bầm dập và bị chết do gãy cổ, đằng sau là cha Loutermilch liên tục nói rằng đây chỉ là 1 vụ tai nạn. Loutermilch sau khi tai nạn trên đã dàn cảnh Jessica treo cổ chết để hòng qua mặt cảnh sát điều tra. Bên cạnh đó gã đã họa Blake không được nói ra cho bất kỳ ai. Blake một phần thấy sợ hãi, một phần thấy tội lỗi khi bỏ Jessica ở lại 1 mình nên đã không khai ra sự thật, giấu và giữ nó như một nỗi ám ảnh từ khi còn bé đến tận lúc cưới Lynn. Thế giới thực, kí ức và ảo giác dần hóa quện với nhau, khiến chính Blake cũng không phân biệt được đâu là thật, đâu là giả nữa. Quan trọng nhất, những ảo giác này ngày càng trở nên tho bạo và đáng sợ hơn. Trong ảo giác của Blake, một bóng đen quỷ dữ dần dần hiện rõ ràng hơn. Đây chính là cội nguồn của nỗi sợ trong Blake – Cha Loutermilch (có vết bớt trên trán). Con quỷ này có nhiều lưỡi dài, nhiều tay tượng trưng cho sự dâm ô và bạo lực của gã.
Quay trở lại cuộc hành trình hiện tại của Blake Langermann. Sau khi thoát khỏi ngôi làng man rợ, Blake phải đụng độ với một nhóm người nữa. Họ có tên là The Scalled (cầm đầu là Laird và Nick). The Scalled là những người dân trong làng bị mắc căn bệnh kì dị, ảnh hưởng khiến cơ thể họ bị biến dạng. Sau đó, họ buộc phải sống tách biệt ở trong khu rừng. Khi Blake kết thúc ảo giác, anh bất ngờ bị bắt ở trong khi trại của Laird và Nick. Nhóm nghĩ rằng anh chính là Thánh Messiah có thể chưa được căn bênh quái ác của họ. Laird và Nick cùng cả hội muốn Blake được “tái sinh” cho nên họ đã đóng đinh Blake trên cây thật giá rồi định bỏ đi cho tới khi chết. Blake đã rút dược cả hay tay ra khỏi đinh trên cây thập giá khiến cả 2 tay đều bị thương nặng và rất đau. Sau đó, anh đã đi tìm băng gạc để băng bó vết thương của mình và tiếp tục chạy trốn. Khi trượt trên một con dốc, Blake bị trượt chân và bị kẹt ở hàng rào dây thép gai và cuối cùng lại bị bắt lại. Lần này Laird và Nick quyết định chôn sống Blake trong một chiếc quan tài bằng gỗ, tuy nhiên Blake vẫn thoát ra được. sau đó Blake đến được khu nhà của The Scalled và cuối cùng bị đám cung thủ phát hiện và truy đuổi. Blake dùng dây thừng và ròng rọc để chạy thoát nhưng bị ngăn lại, Laird và Nick cắt dây khiến Blake bị ngã nhưng không chết, sau đó đám cung thủ đi cùng Laird và Nick bị rơi xuống chết. Blake tiếp tục chặng đường của mình.
Sau khi băng qua con sông xác người, Blake cuối cùng đã khám phá ra sự thật về thứ ánh sáng kỳ quái khiến anh gặp ảo giác và khiến người dân Temple Gate trở nên điện loạn. Tất cả là do sự ảnh hưởng của sóng tẩy não dưới dạng chớp sáng mà tháp radio ở gần đó phát ra. Tháp radio này do tập đoàn Murkoff (Tập đoàn đứng sau những nghiên cứu khủng khiếp ở trại thương điên trong phần 1 của Outlast) xây dựng với mục tiêu biến cả vùng này thành nơi thí nghiệm cho nghiên cứu tẩy não và điều khiển con người.
Quay trở lại với Blake, anh đang đi cứu Lynn bị giam giữ bởi nhóm Heretics dưới hầm mỏ ( anh biết điều này khi Knith tra tấn một cặp vợ chồng ở nhà thờ). Blake tìm được thang máy xuống khu hầm mỏ. Khi anh xuống đến độ sâu 120ft, thang máy bị chậm điện và đã dẫn anh đến đúng nơi anh cần tìm Lynn, đó là độ sâu 800ft, nơi mà Heretics sinh sống. Blake sau đó bị Val bắt và đánh bất tỉnh. Trong lúc mơ màng, anh nhìn thấy Lynn đang bị treo lên. Khi tỉnh dậy, Blake thấy người của Knoth đã xuống hầm và giết hết tất cả người Heretics (Kể cả Val). Blake lao ra khỏi hầm mỏ và bất ngờ tìm thấy Lynn đang chạy trốn ngay trước cửa hang động và anh phát hiện ra cô sắp sinh nở. Blake cùng Lynn tìm chỗ trốn sau khi bầu trời đang nổi bão, sấm set và các chớp sáng (có thể là tháp Radio đã bị trục trặc do ai đó làm hỏng – mình chắc đây là nhân vật trong DLC). Marta bỗng nhiên xuất hiện và đuổi theo đôi vợ chồng Blake. Marta bắt được Blake và chuẩn bị kết liễu anh thì Marta bị một thanh sắt rơi từ tòa nhà mục nát (do bị sét đánh trúng) đâm chết – kết thúc sát thủ ghê sợ nhất trong game.
Khi tới nhà Thờ, Lynn không thể chịu nổi nữa và quyết định sinh đứa bé. Lynn sinh con cho Blake và trút hơi thở cuối cùng. Tuy nhiên, khi sinh con ra Lynn lại nói: “There is nothing out of here” (không có gì ở đây cả)????. Khi nhìn đứa con, Blake bị chóng mặt và hoa mắt. Từ lời nói của Lynn, chúng ta có thể suy luận rằng đứa bé được sinh ra ở đó là không có thật. Một lúc sau, Blake tỉnh dậy với đứa con trong tay và Knoth đang ngồi đối diện anh, trong tay cầm một con dao. Knoth nói rằng hắn đã giết chết tất cả những đứa con chiên của mình, và yêu cầu Blake hãy giết chết đứa con đó để không đem lại sự hủy diệt đến Trái Đất và tự sát. Trước khi chết hắn nói “Chúa đã ngừng lời” ám chỉ tháp radio đã hỏng và không còn phát ra sóng ảnh sáng nữa. Blake ôm con và khấp khiễng đi ra ngoài, băng ngang qua ngôi làng bị bão tàn phá với xác dân làng chém giết nhau chồng chất. Anh đi về phía mặt trời, và một ánh sáng lóe lên từ đó bao trùm cả không gian.
Bỗng nhiên, Blake trở về với ngôi trường cũ yên bình, theo chân Jessica với dấu thắt cổ (hoặc có hoặc không có) vào nơi trốn quen thuộc và cầu nguyện. Game kết thúc ở đây